Terapi Dispepsia: Proton Pump Inhibitor

Proton pump inhibitors atau PPI adalah salah satu obat gastrointestinal yang paling banyak mendapat perhatian saat ini. Termasuk salah satu golongan obat untuk dispepsia dan masalah lambung. PPI merupakan derivat benzimidazol yang bekerja pada bagian sekretori sel-sel parietal lambung dan berikatan dengan saluran ion H+/K+-ATPase (pompa proton). Bagian ini berperan pada tahap akhir produksi asam lambung. Oleh karena itulah obat ini mampu menghasilkan penekanan asam lambung lebih kuat dan lebih lama daripada obat-obat gastritis lainnya.




PPI memiliki beberapa class effect. Pertama dari segi indikasi. Seluruh PPI diindikasikan untuk gastritis dan perdarahan saluran cerna dengan efektivitas klinis hampir sama. Selain itu juga PPI digunakan sebagai salah satu terapi eradikasi H.pylori bersama dengan beberapa antibiotika. Apapun PPI yang digunakan untuk kasus ini, efektivitasnya relatif sama. Efek samping seluruh PPI juga relatif sama, yaitu sakit kepala, diare, mual, dan nyeri  perut. Obat ini sebaiknya dikonsumsi 30-60 menit sebelum makan pada pagi hari, karena konsumsi setelah makan dapat menurunkan efektivitas obat sampai dengan 50-60%. PPI juga diformulasi dalam bentuk tablet salut enterik sehingga tidak mudah rusak oleh asam lambung.

Omeprazole adalah PPI pertama yang dipasarkan. Obat ini cukup cost effective untuk ekonomi menengah. Adalah satu-satunya PPI yang pernah ditemukan menyebabkan efek negatif pada hewan coba yang hamil. Suatu inhibitor enzim sitokrom CYP2C19 yang relatif kuat; sehingga omeprazole ini berinteraksi dengan clopidogrel (antiagregasi platelet), ketokonazole (antijamur), digoxin (obat gagal jantung), warfarin, fenitoin, dan carbamazepine (obat epilepsi). Omeprazole juga merupakan PPI yang paling cepat mencapai kadar puncak dalam darah, namun juga memiliki waktu paruh terpendek di antara semua PPI. Omeprazole masih merupakan bentuk rasemik, yang terdiri atas enantiomer-R dan enantiomer-S (esomeprazole).

Esomeprazole, S-enantiomer dari omeprazole, memiliki banyak sifat serupa dengan omeprazole termasuk farmakokinetik yang nonlinear. Namun karena tidak lagi bersifat rasemik, esomeprazole telah terbukti lebih efektif daripada omeprazole rasemik. Banyak digunakan untuk mengatasi perdarahan lambung. Umumnya obat ini diberikan secara intravena dengan loading dose dilanjutkan dengan pemberian dosis infus yang lebih lambat, baru kemudian dialihkan ke bentuk oral.

Lansoprazole memiliki mekanisme kerja lewat inaktivasi jalur sitokrom CYP3A4 sehingga interaksi terhadap clopidogrel lebih rendah daripada omeprazole. Pengendalian asam lambung dicapai lebih cepat dengan pemberian lansoprazole oral dibandingkan PPI lainnya; meskipun setelah 24 jam efek ini relatif sama saja antara semua PPI. Lansoprazole juga memiliki efek after-night yang relatif baik dalam mengendalikan asam lambung.

Pantoprazole memiliki mekanisme kerja agak berbeda karena PPI ini tidak terlalu berpengaruh ke sistem sitokrom CYP2C19, melainkan lebih ke CYP2D9. US Food and Drug Administration (FDA) telah mengeluarkan pernyataan pada bulan Oktober 2010 yang menyatakan bahwa pemakaian clopidogrel bersama omeprazole dapat menurunkan kadar clopidogrel aktif dalam darah; dengan pantoprazole yang merupakan inhibitor lemah terhadap CYP2C19 adalah alternatif untuk kasus ini. Dalam bentuk intravena obat ini relatif stabil dibandingkan PPI intravena lainnya yang cepat berubah warna setelah dilarutkan.

Rabeprazole memiliki mekanisme kerja paling berbeda dengan PPI lain karena juga melewati jalur aktivasi nonenzimatik. Seperti pantoprazole, obat ini cocok untuk lansia yang polifarmasi karena interaksi obat yang minimal.

Perbandingan Klinis
Untuk kasus refluks asam lambung, omeprazole telah terbukti lebih unggul daripada ranitidine maupun cimetidine dalam memperbaiki gejala. Adapun, dalam kondisi refluks asam lambung, omeprazole hanya berfungsi mengatasi masalah produksi asam lambung dan tidak mengatasi masalah refluks itu sendiri. Jumlah penderita yang menunjukkan perbaikan kira-kira 2 kali lipat lebih banyak pada penderita yang mendapat omeprazole, dibandingkan H2-receptor antagonist. Hasil serupa juga telah diperlihatkan pada perbandingan lansoprazole dan ranitidine. Demikian pula dengan penggunaan pada kasus perdarahan lambung. PPI dapat menghentikan perdarahan lambung dengan cukup baik, sedangkan H2-receptor antagonist tidak.




Masalah Khusus

Interaksi dengan clopidogrel. Clopidogrel, suatu antiagregasi platelet yang banyak diteliti dan telah digunakan secara luas sejak dekade 1990-an akhir; adalah salah satu obat penting dalam penanganan penyakit jantung dan pembuluh darah. Efek sampingnya terutama berupa keluhan saluran cerna; yang otomatis membutuhkan terapi dispepsia penunjang. Ternyata efek interaksi ini tidak bersifat class effect.Omeprazole menginaktivasi sitokrom CYP2C9 dan CYP2C19. CYP2C19 adalah sistem sitokrom yang penting untuk aktivasi prodrug clopidogrel, suatu antiagregasi platelet, menjadi bentuk aktifnya. Oleh karena omeprazole menghambat enzim ini, maka omeprazole dikenal memiliki interaksi obat dengan clopidogrel; sehingga pemberian bersamaan antara kedua obat ini sebaiknya dihindari; kecuali dengan pertimbangan tertentu. Pantoprazole memiliki jalur sitokrom berbeda, yang didominasi oleh CYP3A4 dan hanya sedikit pada CYP2C19. Oleh karena itu pantoprazole masih dapat diterima sebagai PPI yang diberikan bersama clopidogrel.

Pemberian Jangka Panjang dan Osteoporosis. FDA pernah mengeluarkan pernyataan mengenai risiko fraktur sehubungan dengan pemakaian PPI. Oleh karena mekanisme kerjanya, PPI dapat menghambat absorbsi kalsium, sehingga pemberian PPI dalam waktu yang lama (lebih dari 1 tahun) dapat meningkatkan risiko fraktur/patah tulang. Namun perlu diingat bahwa umumnya lama terapi untuk kasus refluks asam lambung dapat mencapai 6-8 minggu; tidak sampai 1 tahun.

Sumber:

• Clinical Drug Data 11th edition, 2010
• MIMS Annual 21th edition, 2011
• US FDA Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers: Information on Clopidogrel Bisulfate. Announced on October 27, 2010. [URL http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm190836.htm]
• Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology 11th ed. New York, McGraw-Hill, 2009: 1071-5.
• Tambahan: beberapa studi PPI vs H2RA dari PubMed