Pilihan terapi Diabetes Melitus tipe 2

Diabetes melitus adalah kondisi di mana kebutuhan insulin tubuh tidak tercukupi; sehingga kadar gula (glukosa) dalam darah meningkat melebihi batas normal. Penyebab diabetes dapat bermacam-macam, namun ada dua jenis diabetes yang utama. Dua tipe diabetes yang utama yaitu diabetes tipe 1 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) dan diabetes tipe 2 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM).

Perbedaan utama antara kedua tipe diabetes ini terletak di patofisiologi. Masalah diabetes tipe 2 beda dengan tipe 1. Pasien diabetes tipe 1 mutlak membutuhkan insulin seumur hidup, karena tubuhnya mengalami kerusakan jaringan sel beta pankreas yang berfungsi menghasilkan insulin; dan kondisi ini bersifat autoimun. Sedangkan insulin penderita DM tipe 2 cukup, hanya saja jaringan tubuhnya tidak responsif. Ada pendapat yang mengatakan, diabetes melitus tipe 2 pada akhirnya akan membutuhkan insulin absolut.

Untuk mengatasi masalah yang timbul pada diabetes tipe 2, telah dikembangkan berbagai jenis obat yang sedianya dapat menjadi pilihan bagi pasien diabetes tipe 2. 

Biguanid (metformin) adalah obat lini pertama untuk diabetes terutama pada penderita yang gemuk. Dahulu sempat ada beberapa jenis biguanid lain, yaitu fenformin dan buformin; namun keduanya sudah ditarik karena efek toksik (menimbulkan asidosis). Metformin adalah satu-satunya biguanid antidiabetik oral yang tersisa saat ini. Dibuat dari ekstrak Galega officinalis; metformin bekerja dengan menekan glukoneogenesis/glikolisis, mengurangi absorbsi karbohidrat, meningkatkan oksidasi asam lemak, serta meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan perifer. Metformin juga sering dipakai sebagai terapi off-label untuk sindrom polikistik ovarium, pubertas dini, dan perlemakan hati nonalkoholik. Metformin tidak menimbulkan efek samping hipoglikemia karena tidak merangsang pembentukan insulin. Namun efek samping yang ditimbulkan lebih ke arah gangguan saluran cerna (mual dan tidak nafsu makan).

Sulfonilurea adalah obat yg merangsang pelepasan insulin oleh sel beta pankreas. Contoh: glipizide, gliclazide, glibenclamide, gliquidone, glimepiride. Sulfonilurea pertama yang digunakan secara klinis adalah tolbutamide dan chlorpropamide. Pemberian sulfonilurea harus berhati-hati pada lansia dan pada saat olahraga; karena ada risiko hipoglikemia. Sulfonilurea dengan efek hipoglikemia berat adalah generasi awal yang masa kerjanya panjang; misalnya gliclazide regular, glibenclamide, glyburide. Sedangkan sulfonilurea generasi yang lebih baru memiliki efek samping hipoglikemia lebih ringan. Gliclazide extended release juga termasuk yang efek hipoglikemianya rendah. Efek lainnya dari sulfonylurea adalah merangsang nafsu makan, sehingga dapat meningkatkan berat badan. Satu-satunya sulfonilurea yang dapat diberikan untuk penderita gangguan fungsi ginjal adalah gliquidone. Perlu diingat bahwa pemberian sulfonilurea tidak bermanfaat pada diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 tahap akhir. 

Thiazolidinediones (glitazones) adalah agonis reseptor PPAR terutama PPAR-gamma. Resistansi insulin akan berkurang karenanya. Efek lainnya adalah mengurangi reaksi inflamasi pembuluh darah dan memperlancar metabolisme lemak serta karbohidrat. Glitazones juga memiliki efek positif lain, salah satunya terhadap perlemakan hati. Jenis glitazone yang dikenal: pioglitazone dan rosiglitazone. Dulu pernah ada troglitazone sebagai salah satu glitazones pertama, tetapi ditarik pada tahun 2000 karena risiko hepatotoksisitas yang tinggi. Efek samping yang perlu dipantau adalah efek samping hati dan retensi cairan. Efek retensi cairan lebih nyata pada rosiglitazone. Oleh karena itulah, baru2 ini rosiglitazone telah dibatasi indikasinya, karena risiko terhadap jantung. Dasar pembatasan indikasi rosiglitazone adalah laporan Nissen & Wolski, yang menyatakan bahwa kejadian gagal jantung meningkat bermakna pada pemakaian rosiglitazone.

Alpha-glucosidase inhibitor, yang terdiri atas acarbose dan voglibose; adalah penghambat enzim alfa-glukosidase (bekerja dengan menghambat absorbsi karbohidrat dari usus). Oleh karena itu diharapkan kadar gula darah setelah makan tidak terlalu melonjak. Obat ini diharapkan dapat membantu pasien diabetes dengan obesitas. Efek samping utamanya berupa gangguan saluran cerna.

Golongan-golongan berikutnya termasuk dalam satu kesatuan supergolongan yang disebut inkretin-mimetik; karena semuanya bekerja pada GLP-1, baik langsung maupun tidak langsung. GLP-1 merupakan perangsang produksi insulin, dihambat oleh DPP-4. Karena itu DPP-4 perlu dihambat, dan GLP-1 perlu dirangsang.

[Source: www.medscape.com]

DPP-4-I (dipeptidyl peptidase-4 inhibitor) atau gliptins; bekerja dengan menghambat enzim DPP-4 yang menghambat GLP-1. Contoh DPP-4 inhibitor yaitu sitagliptin, vildagliptin, dan saxagliptin. DPP-4-I tidak berpengaruh apa-apa terhadap berat badan pasien diabetes dan relatif jarang menimbulkan hipoglikemia. Saat ini sitagliptin sudah terbukti cukup baik efektivitasnya. Vildagliptin tidak beredar di USA karena sedang dalam peninjauan data keamanan (sampai dengan awal 2011). Sedangkan saxagliptin baru saja disetujui pemasarannya oleh FDA pada akhir tahun 2010 lalu.

GLP-1 analog (exenatide, liraglutide) adalah penekan glukagon, perangsang sekresi sel beta & membuat rasa kenyang. Exenatide dan liraglutide bekerja menyerupai GLP-1 asli; sehingga pemberiannya akan merangsang produksi insulin lebih kuat. Exenatide ditujukan untuk menunjang terapi antidiabetik oral agar kontrol berat badan lebih terjaga. Liraglutide masih diteliti keamanannya terhadap kelenjar tiroid; karena sempat ditemukan kasus kanker tiroid pada percobaan hewan. Kedua obat ini diberikan secara suntikan setiap seminggu sekali.

Sedangkan mengenai insulin dan tipe-tipenya, akan dibahas dalam artikel tersendiri.

Pemilihan terapi menurut guideline 

Metformin masih menjadi obat antidiabetik oral pilihan utama untuk berbagai kondisi. Dalam konsensus terapi diabetes 2009, metformin adalah obat yang diberikan pertama kali saat seseorang terdiagnosis diabetes tipe 2, bersamaan dengan modifikasi gaya hidup. Selanjutnya barulah ditambahkan sulfonilurea, GLP agonist, TZD, ataupun langsung dengan insulin basal. Belum ada rekomendasi untuk terapi dengan exenatide atau liraglutide.

Sedangkan dari panduan Perkeni 2010, metformin juga menjadi obat antidiabetik oral pilihan utama pada saat mendiagnosis diabetes tipe 2. Setelah metformin, dapat ditambahkan obat-obatan lainnya sebagai terapi lini kedua yang terdiri atas TZD, sulfonilurea, acarbose/voglibose, dan DPP4I/gliptins. Sedangkan exenatide dan liraglutide belum termasuk dalam panduan manapun.

Referensi

• Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32 (1): 193-203
• Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471
• Rang & Dale's Pharmacology 7th edition, 2011